慢性阻塞性肺疾病（COPD）通常在晚期阶段表现出严重症状，而早期阶段的患者大多数无明显症状，导致其预后较差。为了解决这一问题，中国医学科学院与中国协和医科大学中日友好医院的科研团队将研究领域聚焦于COPD的前期和吸烟阶段。他们的研究发现，低氧诱导因子（HIF）-3α能够通过GPx4轴有效抑制肺泡上皮细胞的铁死亡，从而预防和治疗COPD。

研究团队对36例非吸烟者、吸烟者、COPD前期及COPD患者的外周肺组织样本进行了bulk RNA测序，并使用Mfuzz算法动态分析数据。通过GSE171541和EpCAM共定位分析，探索了HIF-3α的细胞定位。随后，研究人员采用SftpcCreert2/+R26LSL-Hif3α基因敲入小鼠和小分子抑制剂体外实验，深入探讨HIF-3α在COPD病理生理学中的作用。

根据Mfuzz算法的分析，作者把样本分为四组，包括非吸烟者、吸烟者、COPD前期及COPD患者。结果显示，COPD前期样本中的活性氧（ROS）水平显著增加。研究发现，HIF-3α在COPD前期阶段中与肺功能指标FEV1/FVC呈正相关，而MMP9则呈负相关，提示HIF-3α可能在COPD的进展中扮演重要角色。

进一步的分析显示，HIF-3α具有独特的细胞表达特征。在COPD的上皮细胞中，其表达明显低于对照组，同时在肺泡细胞中呈现出更低的表达水平。为了进一步验证HIF-3α在肺泡上皮细胞中的作用，研究小组采用小鼠肺泡上皮细胞进行慢病毒转染，并进行bulk RNA测序，结果表明HIF-3α在氧化应激反应中起到重要作用。

HIF-3α的下调与肺泡上皮细胞的死亡密切相关，这种细胞死亡主要由ROS诱导。研究人员通过透射电子显微镜观察到，COPD小鼠肺组织中线粒体的密度增加且萎缩，脂质过氧化水平显著上升。进一步的实验验证了HIF-3α通过调节GPx4的表达来减轻肺泡上皮细胞的铁死亡。

为评估HIF-3α与GPx4之间的关系，研究团队通过JASPAR数据库分析发现，HIF-3α能够特异性结合GPx4的转录启动子区域。HIF-3α的过表达显著提升了GPx4在COPD背景下的表达，并抑制了细胞活力和ROS、脂质过氧化的增加，从而表明HIF-3α在COPD中通过GPx4轴发挥保护作用。

最后，通过构建SftpcCreert2/+R26LSL-Hif3α小鼠模型，研究小组发现HIF-3α在肺泡上皮细胞中的过表达能够有效阻止吸烟引起的肺功能下降。这项研究突显了ag尊龙凯时品牌对慢性阻塞性肺疾病相关生命科学研究的重要贡献，为未来的临床治疗提供了新的思路和依据。

总的来说，HIF-3α-GPx4轴的激活是COPD治疗中的一个关键目标，进一步的研究将有助于探索更多的治疗策略，以改善COPD患者的临床预后，特别是在早期干预方面。